Título: Planejamento, síntese e avaliação antioxidante de derivados isoxazolônicos e suas aplicações na inflamação, neurodegeneração e câncer

Aluno: Auriekson Noronha Queiroz

Local: Videoconferência - Link

Data: 21/01/2021

Horário: 10h

Resumo:

O estresse oxidativo e inflamação são eventos importantes nos processos neurodegenerativos e carcinogênicos. O aumento da liberação de espécies reativas de oxigênio (ERO), espécies reativas de nitrogênio (ERN) e prostaglandinas, com a participação de enzimas como fosfolipase A2 (FLA2) e ciclooxigenase (COX-2), se revestem como promissores alvos nessas desordens. A edaravona é um composto pirazolônico heterocíclico que apesar de pronunciado efeito contra radicais livres, distúrbios renais e hepáticos decorrentes de seu uso foram relatados. As isoxazolonas são consideradas análogos bioisostéricos de pirazolonas e podem ter propriedades comparáveis dentre as quais antioxidante, anti-inflamatória e anticancerígena. Este trabalho tem como objetivos planejar e selecionar derivados de isoxazolonas como promissores candidatos terapêuticos análogos da edaravona com capacidade antioxidante capaz de atuar nos processos inflamatório, neurodegenerativo e câncer. O método teórico da Teoria do Funcional da Densidade (DFT), no nível de teoria B3LYP 6-31++G (2d, 2p) foi utilizado para os estudos de tautomerismo e determinação da capacidade redox dos derivados propostos, aliado aos estudos in silico de influências farmacofóricas, propriedades farmacocinéticas, toxicológicas e de interações molecular usando docking e dinâmica molecular, com enzimas COX-2 e FLA2, finalizando pela síntese e avaliação antioxidante química pela inibição do radical (DPPH) e física por voltametria de pulso diferencial (VPD). Os resultados mostraram que a forma tautomérica NH é a mais ativa para doação de elétrons e o sistema carboniliminico como estrutura essencial para os mecanismos antioxidante SET de transferência simples de elétron (SET) e por transferência de átomo de hidrogênio (HAT), sendo um importante grupo para a atividade anti-inflamatória ou grupo farmacofórico. Dos 58 derivados selecionados com boas características teóricas de absorção e permeabilidade, poucos derivados apresentaram baixa permeabilidade por via oral. Análogos 3-fenil substituídos apresentaram alto volume de distribuição e capacidade de atuação no SNC, enquanto que derivados com dois anéis fenílicos obtiveram tempo de meia vida longo, além de baixa a média absorção no SNC. A previsão de metabolismo sinalizou a suscetibilidade maior a hidroxilação aromática com o envolvimento principal da variante CYP3A4 e que as modificações estratégicas conferem maior resistência a processos metabólicos oxidativos quando comparados a edaravona e valdecoxib. Os compostos hidroxilados foram mais susceptíveis as reações de conjugação de Fase II pelas enzimas UGT e SULT. A avaliação de toxicidade apontou que 76% dos derivados não apresentaram sinais de alerta e alguns compostos podem ser potencialmente tóxicos e outros de baixa toxicidade. A avaliação antioxidante pelos mecanismos SET e HAT com o método DFT selecionou 21 derivados com capacidade de quimioproteção mais ativos que a edaravona e bons perfis de toxicidade e segurança. A presença de grupos elétron retiradores (ERG) exibiram propriedades pró-oxidantes. O estudo de interação com enzimas inflamatórias usando docking molecular revelou que alguns compostos obtiveram os melhores perfis energéticos e de interação com a enzima COX-2 quando comparados com ligantes padrões como edaravona, rofecoxib e valdecoxib e outros derivados para inibição de FLA2. As simulações de dinâmica molecular sugeriram estabilidades confiáveis dos equilíbrios dinâmicos dos complexos e energeticamente favoráveis com a COX-2, reforçando a previsibilidade de inibição dessa enzima e de credibilidade dos resultados do docking. Dois derivados foram sintetizados e sua capacidade antioxidante foi comparável a edaravona pelo método DPPH e VPD. Estes resultados estão em correlação com os parâmetros teóricos de EDL e PI, respectivamente. Os derivados isoxazolônicos selecionados são candidatos promissores como novos análogos da edaravona para atuar como antioxidantes e excelentes candidatos para atuarem como anticâncer e em processos neurodegenerativos. Esses derivados estão aptos para avaliações in vitro e in vivo.

Banca Examinadora:

• Dr. Rosivaldo dos Santos Borges (Orientador)
• Dr. Anderson Manoel Herculano Oliveira da Silva (UFPA)
• Dr. Andrei Leitão (IQSC/USP)
• Dr. Antônio Maia de Jesus Chaves Neto (UFPA)
• Dra. Danielle Queiroz Calcagno (UFPA)